Sinds 1948 is het museum gevestigd in het architectonische complex van San Domenico, waarvan de bouw begon met de stichting van de Dominicaanse orde in 1233.
Aan het einde van de zestiende eeuw werd het grote klooster voltooid en werd de portiekvloer toegevoegd. Een paar jaar later werd het oratorium van de broederschap gebouwd, een grote gewelfde kamer met rijke fresco's.
Tijdens de Napoleontische bezetting werd het klooster omgevormd tot een militaire kazerne; met de restauratie werd het teruggegeven aan de broeders. Het staatseigendom van kerkelijke bezittingen droeg het complex na de eenwording van Italië over aan de militaire autoriteit die het aan zijn eigen behoeften aanpaste, waardoor het gebruik ervan werd verstoord. Dit gebruik zal bijna een eeuw duren. In 1957 werden de collecties van de Burgermusea, verspreid over verschillende locaties, hier na een lange bureaucratische beproeving door Umberto Calzoni bijeengebracht en werden ze staatseigendom. Het Nationaal Archeologisch Museum van Umbrië is geboren.