Il Museo ha sede, dal 1948, nel complesso architettonico di San Domenico, la cui costruzione ha inizio con la fondazione dell’ordine domenicano, nel 1233.
Alla fine del Cinquecento viene completato il chiostro grande e aggiunto il piano porticato. Pochi anni dopo è edificato l’oratorio della confraternita, un grande ambiente voltato e riccamente affrescato.
Durante l’occupazione napoleonica il convento si trasforma in caserma militare; con la Restaurazione è restituito ai frati. La demanializzazione dei beni ecclesiastici, dopo l’Unità d’Italia, consegna il complesso all’autorità militare che lo adatta alle proprie esigenze, sconvolgendone l’uso. Tale utilizzo durerà quasi un secolo. Nel 1957 le collezioni dei Musei Civici, sparse in varie sedi, sono qui riunite da Umberto Calzoni dopo una lunga traversia burocratica, e diventano proprietà statali. Nasce il Museo Archeologico Nazionale dell’Umbria.