Depuis 1948, le musée est situé dans le complexe architectural de San Domenico, dont la construction a commencé avec la fondation de l'ordre dominicain en 1233.
À la fin du XVIe siècle, le grand cloître fut achevé et le plancher du portique fut ajouté. Quelques années plus tard fut construit l'oratoire de la confrérie, une grande salle voûtée et richement décorée de fresques.
Pendant l'occupation napoléonienne le couvent fut transformé en caserne militaire ; avec la Restauration, il fut restitué aux frères. La propriété étatique des biens ecclésiastiques, après l'unification de l'Italie, a remis le complexe aux mains de l'autorité militaire qui l'a adapté à ses propres besoins, en perturbant son utilisation. Cet usage durera près d'un siècle. En 1957, les collections des Musées Civiques, dispersées en divers endroits, furent rassemblées ici par Umberto Calzoni après une longue épreuve bureaucratique et devinrent propriété de l'État. Le Musée Archéologique National de l'Ombrie est né.